病例提供：陈晓昀
点评专家：李军民
摘要：老年急性髓系白血病（AML）患者诱导治疗获得缓解后维持时间短暂，复发率超过50%，总体预后差。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐接受高强度化疗和低强度治疗获得缓解的老年AML患者均可使用去甲基化药物进行维持治疗。该例患者为老年女性，诊断为AML-非M3（预后良好，CEBPA基因N端突变、NPM1基因突变、WT1过表达），2疗程减量TA方案诱导治疗获得血液学不完全恢复的完全缓解（CRi），后用常规化疗方案维持治疗，骨髓持续CR，微小残留病变（MRD）阴性，但骨髓抑制严重，血象未完全恢复。后使用阿扎胞苷单药维持治疗，血液毒性显著减少，且获得更好的血象缓解。
?临床资料?
基本情况
患者邱某某，女性，70岁，因“乏力、咳嗽3周，牙龈肿痛伴出血2周”就诊我科。既往史：高血压、2型糖尿病病史。个人史：因阑尾炎行阑尾切除术，因子宫肌瘤行子宫切除术，宫颈癌根除术及规律放史疗。体格检查：贫血貌，右侧颌下可触及一肿大淋巴结，双下肢散在出血点。
初诊资料及治疗情况
血常规：WBC57.44×/L，HGB65g/L，MCV98fl，PLT14×/L，原始细胞比例94%，Ret%0.92%。
骨髓涂片细胞学：骨髓增生明显活跃，原始细胞比例83%，考虑AML。
免疫分型：符合CD34阴性、HLADR阴性AML免疫表型。
染色体核型分析：未发现异常核型。
基因检测：CEBPA基因N端突变，NPM1基因突变，WT1过表达。
骨髓病理：骨髓增生极度活跃，幼稚细胞明显增多，考虑AML。
诊断:AML-非M3（预后良好，CEBPA基因N端突变、NPM1基因突变、WT1过表达）。
治疗方案及疗效评价：
诱导治疗：年3月5日和年4月11日，分别予患者“半量”TA方案诱导治疗：吡柔比星10mgqdd1-d3，阿糖胞苷0.1gqdd1-d7。每疗程诱导治疗结束后疗效评价为CRi，骨髓涂片示CR，流式免疫分型MRD阴性，WT1阴性。
诱导缓解后传统化疗维持治疗
年5月10日予IA方案：伊达比星10mg*2d，阿糖胞苷0.1gqdd1-d7。
年6月14日予HA方案：高三尖杉酯碱3mgqdd1-d7，阿糖胞苷0.1gq12hd1-d7。
年7月22日予“2/3量”TA方案：吡柔比星30mgd1-d2，阿糖胞苷0.1gd1-d7。
年9月2日予“半量”TA方案：伊达比星10mg*2d、阿糖胞苷0.1gd1-d7。
疗效评价为CRi，骨髓涂片示CR，流式免疫分型MRD阴性，WT1阴性。不良反应：IV度骨髓抑制。
诱导缓解后阿扎胞苷维持治疗
年10月13日予阿扎胞苷单药治疗1疗程，具体为阿扎胞苷0.1gqdd1-d7。
年11月13日予阿扎胞苷单药治疗1疗程，具体为阿扎胞苷0.1gqdd1-d5。
疗效评价为CR。骨髓涂片示CR（外周血象完全恢复），流式免疫分型MRD阴性，WT1阴性。不良反应：I度骨髓抑制。
年12月10日复查血常规：WBC2.88×/L，NEU1.89×/L，HGB.00g/L，PLT×/L。
患者治疗经过示意图如下：
?专家点评?
诱导和巩固治疗后复发是AML治疗失败的主要原因之一。≥60岁老年患者诱导治疗获得缓解后CR维持时间短暂，复发率高，总体预后差。既往研究结果显示小剂量阿糖胞苷（10mg/m2bid×12天）、重组白细胞介素2/组胺二盐酸盐维持治疗可提高DFS，但OS无差异。法国一项研究表明老年AML患者接受雄激素类似物norethandrolone2年作为维持治疗可延长生存。FLT3突变AML患者使用FLT3抑制剂作为维持治疗有生存获益[1]。但上述研究大多样本量很小，研究结果未得到进一步验证。
去甲基化药物阿扎胞苷目前已获批治疗较高危MDS和不适合强化疗的新诊断老年AML患者，其单药或联合其他药物在复发/难治AML、移植后复发AML中具有很好的疗效，并且耐受性好，骨髓抑制副作用作用较小，国外患者在门诊、医院均可接受阿扎胞苷治疗，患者一般可耐受多疗程阿扎胞苷治疗，因此有研究进一步探索了阿扎胞苷作为维持治疗在AML中的疗效。
3期HOVON97随机研究[2]中，对于至少2个强化疗周期后取得CR/CRi的老年（≥60岁）AML和MDS-RAEB患者，研究人员评估了阿扎胞苷作为缓解后治疗的可行性。主要研究终点为DFS，次要终点为OS。研究最终共纳入例患者，1：1随机分配至观察组（N=60）和阿扎胞苷组（N=56,50mg/m2，qd，q1-5，4周为1周期，最多给药12个周期）。55例患者接受至少1个周期的阿扎胞苷，46例患者接受至少4个周期，35例患者接受至少12个周期。结果显示，阿扎胞苷维持治疗组DFS显著更好，两组OS无显著差异。同时，阿扎胞苷维持治疗可有效减少输血依赖。另外，阿扎胞苷组需要抢救治疗的患者亦明显少于观察组。因此，研究人员得出结论：强化疗后CR/CRi患者使用阿扎胞苷作为维持可行，并可显著改善患者的DFS。
目前NCCN指南推荐接受高强度化疗和低强度治疗获得缓解的老年患者都可使用去甲基化药物进行维持治疗[3]，尤其血液毒性较小的阿扎胞苷。
该例患者为老年女性，血象表现为白细胞升高，贫血、血小板减少，结合骨髓形态、免疫分型、细胞遗传学和分子遗传学信息诊断为AML-非M3。该患者为高龄，且合并多种内科疾病，不适合造血干细胞移植或强化疗，接受2疗程减量TA方案诱导治疗，疗效评价为CRi，但骨髓抑制较重。患者化疗耐受性差，未接受大剂量化疗作为巩固治疗，接受常规剂量化疗作为维持治疗，骨髓持续CR状态，MRD阴性，但骨髓抑制仍较重，血象未完全恢复。随后，患者接受阿扎胞苷单药维持治疗，疗效评价为CR，血液毒性显著减少，并且能获得更好的血象缓解。该患者的长期疗效和生存情况有待进一步随访。该病例提示阿扎胞苷可作为老年AML患者诱导缓解后安全有效的维持治疗方案。
参考文献
[1]Maintenancetherapyinacutemyeloidleukemia:anevidence-basedreviewofrandomizedtrials.Blood.,(6):-73.
[2]AzacitidinemaintenanceafterintensivechemotherapyimprovesDFSinolderAMLpatients.Blood.,28;(13):-.
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