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神经性疼痛的机制及其临床意义
摘要
神经病理性疼痛可在神经损伤后发生，当受损的神经元和沿着中枢神经系统中 性的和下行的调节通路发生有害性改变时。无数的神经递质和其他物质参与了神经病理性疼痛的发展和维持，在其他神经生物学疾病中也起到了一定的作用。这可能在一定程度上解释了慢性疼痛、睡眠障碍和抑郁症等心理疾病的高共病率，以及为什么对一种疾病有效的药物可能对其他疾病有益。神经性疼痛和非神经性疼痛可以通过两个因素加以区分。首先，在神经性疼痛中，没有转导(将 性刺激转换为电脉冲（电冲动）)。其次，预后较差：主要神经损伤比非神经组织损伤更容易导致慢性疼痛。此外，对于传统止痛药物如非甾体消炎药和阿片类药物来说，神经性疼痛往往比非神经性疼痛更难治。然而，由于神经性疼痛和 性疼痛在机制和治疗模式上有相当大的重叠，将这些实体视为同一连续体上的不同点可能更具有建设性。本综述重点介绍神经病理性疼痛的发病机制，并特别强调其临床意义。
总结要点
随着更 的仪器的开发来识别神经病理性疼痛，对其流行率和社会经济影响的估计也在增加。
神经性疼痛的发展需要过多（大量）不同的机制，这些机制从周围神经系统到中枢神经系统，在中枢神经系统中涉及脊髓、大脑和下行调节系统。
虽然在概念上很吸引人，但基于疼痛治疗机制的实施是具有挑战性的。
许多被证明对神经性疼痛的临床前模型有效的药物在临床研究中失败了，主要是因为动物模型倾向于强调诱发的疼痛，而不是自发的疼痛，并且没有考虑情感方面在疼痛中的影响。
鉴于神经性疼痛和 性疼痛在机制和治疗模式上有很大程度的重叠，许多专家认为它们是慢性疼痛连续体上的不同点，而不是不同的实体。
主要研究问题
有没有可能设计出一个有效的动物模型来解释疼痛的“情感-动机”（情绪）方面以及“感觉辨别”(生理解剖)方面?
有什么措施可以在神经损伤之前（预先给予镇痛药）或之后早期防止向慢性神经性疼痛的转变?
神经性疼痛在大脑中的表现是否与其他慢性疼痛不同?
我们能否开发出更好的动物模型来反映自发性疼痛，而不是那些强调刺激依赖性疼痛(例如异常性疼痛)的动物模型，后者在临床实践中可能不那么相关?
理性的讲，虽然基于机制的疼痛治疗的概念上是诱人的，但它能常规纳入临床实践吗?
定义：
异常性疼痛：对通常无害的刺激的痛苦反应
中枢性疼痛：由中枢躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的神经病理性疼痛的一个子集。
中枢敏化:中枢神经系统中的 性神经元对正常或阈下感觉输入的反应性增强。
失传入（神经）痛:在躯体感觉通路受损后，由于中枢神经系统重组而导致部分或完全失去。感觉输入的病理性疼痛。常见的例子包括幻肢痛和臂丛病。
下行调节:从大脑下行到脊髓的通路改变传入的躯体感觉信息，从而改变对躯体感觉刺激的感知和反应，从而导致疼痛增加或减少的过程。
异位放电:在没有刺激的情况下自发产生的或起源于正常部位以外部位的(或两者兼有)一系列持续的神经电冲动。这种现象通常发生在神经损伤后。
旁触传递（假突触传递）:指两条独立的神经通过一个假的突触相互通信的现象，通常发生在受损的绝缘髓鞘。髓鞘通常可以防止平行神经元间的串扰。
痛觉过敏:对正常疼痛刺激的疼痛反应增加。
神经性疼痛:由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的疼痛
神经可塑性:由于身体损伤，行为、环境或神经过程改变而引起的神经通路和突触的变化。这与大脑是一个动态器官的概念是一致的，在整个生命过程中，它会不断地对内部和外部事件做出反应。
感受（痛觉）:编码和处理有害刺激的神经反应
性疼痛:由周围神经末梢的激活引起的疼痛(痛觉感受器)，对有害刺激有反应。 性疼痛产生于对非神经组织的实际或潜在损伤，可分为内脏性或躯体性疼痛。
有害刺激:破坏或威胁到正常组织的刺激。
外周敏化:痛觉感受器激活的刺激(疼痛)阈值降低，神经冲动对刺激的反应频率增加（超兴奋性）痛觉感受器激活的刺激(疼痛)阈值降低，对刺激作出反应的神经冲动频率增加(超兴奋性)。外围敏化常发生在组织损伤或炎症部位。
交感维持疼痛:因交感神经系统功能异常而增强或维持的疼痛，如功能性交感传入偶联或痛觉传入纤维外周末梢肾上腺素能受体表达增加。
Windup:C类纤维在临界阈值以上重复激活所产生的背角神经元放电频率和放电幅度的渐进性增加，导致感觉到的疼痛强度的增加。
引言
疼痛是一种生存机制，可作为正在进行或即将发生的组织损伤的警告信号。根据年发布的一份医学研究所的报告，三分之一的美国人经历过慢性疼痛，比患有心脏病、癌症和糖尿病人的总和还要多。在欧洲，慢性疼痛的流行（患病率）为25-30%。大约五分之一报告慢性疼痛的人被认为主要是神经性疼痛。
基于机制治疗的基本原理
慢性疼痛，特别是神经性疼痛患病率高的原因之一是缺乏有效的治疗方法。不同于阿片类药物和非甾体类抗炎药，这些药构成了治疗 性疼痛的药物治疗基础，而用于治疗神经性疼痛的佐剂往往效果一般，且只对少数患者有效。其主要原因是不能精确地定位潜在机制；这就是为什么一些缺乏明确病理生理机制的综合征(如纤维肌痛)，与其他机制明确的疾病相比往往治疗成功率低。
一般来说，针对特定疼痛的基于机制的治疗要优于基于疾病或基于原因的治疗，后者针对的不是直接原因。这可能是许多在临床前研究中成功的药物在临床试验中失败的原因之一。一般来说，某些疼痛性疾病如炎症性关节炎，其机制已经明确，有更有效的治疗方法。但在临床实践中，阐明导致神经性症状的疼痛机制可能是困难的。确定机制和预测治疗结果的一种方法是使用静脉输液试验，例如静脉注射氯胺酮来预测对右美沙芬或其他NMDA(N- -D-天冬氨酸)受体拮抗剂的反应。然而，评估这些治疗方法的研究在方法上是有缺陷的，通常只报告了适度的预测价值。
在过去的十年里，已经写了几篇关于神经病理性疼痛机制的评论，其中大多数都是针对神经科学家的。然而，临床医生也必须理解这些机制，因为这样的认识可以引导未来的研究和指导临床实践。
方法
计算机检索年9月，计算机检索Medline上的PubMed和Ovid、Embase、CINAHLPlus数据库，检索词为“neuropathicpain”、“sensitization”、“neuroplasticity”、“machines”、“reorganization”、“sympatheticallymaintained”、“antinociceptive”和“descendingmodulation”，不限日期。对于个别章节，与特定主题和机制相关的关键字从最初的搜索中被确定(例如，“离子通道表达”、“细胞因子”、“胶质细胞”)，并使用相同的数据库进行搜索。通过用“综述文章”交叉引用所有搜索词并搜索参考文献列表，获得附加文章和主要参考文献。我们考虑了动物研究、实验和临床试验，并回顾了英文发表的文章。
生理学与分类
疼痛的产生反应在组织损伤方面包括四个基本要素：
转导： 性感受器（疼痛感受器）的一种功能，将 性刺激转换为 性信号。
传递：沿着神经纤维将 性信号从损伤部位传递到中枢神经系统(CNS)的过程。
转化或可塑性：一种通过上调、下调或区域促进和抑制来调节突触部位和中枢神经系统水平的 性信号的机制。
知觉：临床疼痛体验的一个关键组成部分，它整合了认知和情感(情绪)反应。
从进化的角度来看，高阈值机械 性感受器或其他类型的特定 性感受器的激活起到了保护性作用，是作为危险刺激的警告系统。但是，尽管炎性疼痛是自适应的，但进化未能解释我们在创伤、疾病或医源性创伤中生存能力的增强，这种能力旨在延长或提高生活质量(如手术)。在这些情况下，疼痛不再起到有用的作用，而是变成了疾病本身。
尽管很容易将疼痛概念化为一个同质实体，但这过于简单化了。事实上，有几种不同的类型，每一种都有不同的神经生理学和病理生理学机制。最常见的分类将疼痛分为两种主要类型：神经性疼痛和 性疼痛。这一区别很重要，因为它不仅反映了疼痛的原因，还为治疗提供了信息（指导治疗）。
性疼痛可归类为躯体性疼痛(如肌肉、关节)或较少出现的内脏性疼痛(内脏)。由于 性感受器在躯体组织中的浓度很高，慢性躯体疼痛通常有很好的局限性，通常由退行性过程引起的(如关节炎)。相比之下，内脏通常对经典的疼痛刺激(如割伤和灼伤)没有反应，但对缺血(如心绞痛)、炎症(阑尾炎)或导致包膜扩张(肠梗阻)的血流阻塞有反应。
神经病理性疼痛的定义是由于躯体感觉系统受损或功能障碍引起的疼痛。在神经性疼痛中，组织损伤直接影响神经系统，导致产生绕过转导的异位放电。神经性疼痛的一个亚型是中枢性疼痛(例如，脊髓损伤)，它表现为在受损中枢神经系统后出现一系列体征和症状，认为这是必要的，但并不总是充分的。虽然许多形式的 性疼痛和一些形式的神经性疼痛可能带来进化上的好处，但慢性神经性疼痛总是适应不良的。
与以前的研究相比，估计神经性疼痛患病率在过去十年里显著增加，这是由于用来鉴别这种疼痛的器械发展的结果。目前约有15-25%的慢性疼痛患者被认为患有神经性疼痛。然而，神经性疼痛的流行可能掩盖它的社会经济影响，因为研究发现，与 性疼痛相比，它对生活质量的负面影响更大。
情绪方面与生理方面
一个常见的误解是，疼痛纯粹是一种物理学现象。事实上，“疼痛”代表了一个最终的综合包，其组成部分包括神经生理过程、环境因素、心理因素和社会文化因素。这是临床前研究(测量动物对疼痛刺激耐受性的提高)(镇痛))、临床研究(评估疗效)和临床实践(衡量有效性)之间存在差异的原因之一。部分由于这些因素和个体之间的神经生理学差异，病理程度往往与疼痛的强度相关性较差，如背部疼痛。为说明这一点，举例来说，像纤维肌痛等疾病的报告疼痛评分很高，尽管没有明显的疾病。
脊髓中产生的二级神经元通过脊丘脑束等上行通路将 性输入传递到丘脑，这是通往高级皮质中心的中继站。这些中心包括：
前扣带回皮质：参与焦虑、对疼痛的预期、对疼痛的注意和运动反应
岛叶皮质：它可能在疼痛的感觉、辨别和情感方面发挥作用，这些方面促成了与痛苦刺激相关的负面情绪反应和行为。
前额叶皮质：它对感觉整合、决策、记忆提取和与疼痛有关的注意力处理很重要。
定位和解释 性刺激的初级和次级躯体感觉皮质。
参与安慰剂镇痛的伏隔核。
杏仁核、海马体和边缘系统的其他部分，参与与情绪事件、情感、觉醒和对疼痛和学习的注意有关的记忆的形成和储存。边缘系统也可能对伴随疼痛的恐惧负有部分责任。
因为疼痛是一种多维度的体验，难怪心理社会因素如抑郁、躯体化、不良的应对技能、社会压力源和消极的工作满意度可以预测急性发作后慢性疼痛的发展。此外，痛苦刺激发生的背景会影响我们如何看待它。这就是为什么足球比赛中发生的 可能比步行上学时类似的 更不痛苦，也是为什么我们预计会好转的急性疼痛比慢性疼痛更能忍受的原因。
外周机制
外周敏化
一旦损伤发生，炎症和修复过程就会随之发生，导致一种称为外周敏化的过度兴奋状态。在大多数患者中，随着愈合和炎症消退，这种状态会消失。然而，当 性感受由于持续的损伤或疾病(例如糖尿病)反复刺激而持续存在时，初级传入神经元的变化可能会持续存在。
有几个因素可以促进外周敏化。一些炎症介质，如降钙素基因相关肽和P物质，从感受 的终端释放，增加了血管通的透性，导致局限性水肿和损伤副产物如前列腺素、缓激肽、生长因子和细胞因子的释放。
这些物质可以敏化和兴奋 性感受器，导致发放阈值降低和异位放电。多种物质可以敏化 性感受器的事实可能部分解释了为什么没有一种药物是普遍有效的，而只作用于一种受体的拮抗剂(如非甾体抗炎药)存在天花板效应。
异位放电可引起自发性疼痛，可能起源于背根神经节、沿着受损神经的其他点，甚至未受伤的相邻纤维。邻近的未受伤神经纤维因非突触的“串扰”而兴奋的过程被称为触觉传递。异常性疼痛是指由正常的非疼痛刺激产生的疼痛，它可能是由于刺激阈值降低引起的。异常性疼痛可分为机械性的(轻触引起的疼痛)和热性的，在体格检查中很容易发现。例如，一个患有糖尿病神经病变的病人，他的脚对穿袜子很敏感。
痛觉过敏是指疼痛感觉的扩大，是由于周围痛纤维受损而产生的，可分为原发性和继发性两类。原发性痛觉过敏发生在损伤的组织中，是由于外周 性感受器的敏化(例如，割伤后的压痛)，而继发性痛觉过敏可见于邻近的未损伤的组织中，是由于中枢神经系统的敏化，可以用尖锐的物体来评估。在某种程度上，这可能是由于旁触传递（假突触传递）或受损神经感受区的扩大(或两者兼而有)所致。痛觉过敏的一个临床例子可能是截肢者因为残肢的压痛而不能使用假肢。异常性疼痛和痛觉过敏都是一种诱发的或依赖于刺激的疼痛。
虽然自发的神经性疼痛在临床实践中通常比诱发的疼痛更常见和更令人痛苦，但临床前研究通常测量诱发的疼痛。尚不清楚出现由周围神经损伤模型激发的诱发疼痛的动物是否经历自发性疼痛。
离子通道的表达
损伤后神经纤维自发放电的一个因素是受损轴突周围的终末损伤部位(神经瘤)钠通道表达的增加。由于这一发现，进一步的临床前研究表明，各种钠离子通道都与疼痛有关。神经损伤后，其中一些通道的表达从头开始增加，另一些通道的表达减弱，一些通道移位到不同的细胞间隔。异位钠通道(如Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8)的增殖可能降低刺激阈值，引起异位放电，导致自发性疼痛。此外，钠通道的扩散可能触发中枢敏化，导致异常性疼痛。几种辅助药物，如卡马西平，通过阻断钠通道发挥作用。然而，由于这些药物对涉及疼痛的通道亚型都不具有选择性，所以它们的治疗指数都很低，副作用也很多。
某些类型的钙通道(N型、T型和L型)和较少程度的钾通道(超极化激活的环核苷酸门控通道)也在神经病理性疼痛中发挥作用。神经损伤后，α2δ钙通道在背根神经节内及周围的表达增加，增加了神经的兴奋性。这些电压门控钙通道是加巴喷丁的主要作用部位，加巴喷丁是治疗神经性疼痛的一线药物，临床前研究表明，加巴喷丁可以减少痛觉过敏和自发性疼痛。
表型开关
分化的神经元与未分化的神经元具有不同的特性，这使它们能够执行特定的功能(Aδ和C纤维传递疼痛)。神经损伤后，数百个影响神经功能的基因表达上调或下调，这会影响兴奋性、转导和传递特性。因为基因表达会影响细胞特性，这可能导致神经纤维表型发生变化，这样的神经调节剂(如降钙素基因相关肽、P物质)通常在C纤维中表达，现在也会在其他纤维中表达。理论上，这可能会导致通常无害的刺激被认为是疼痛的。
感觉性去神经支配和侧支神经纤维的发芽
感觉神经损伤后，萎缩性改变(沃勒氏变性)会导致细胞体和轴突直径减小，最终导致神经元死亡。这会导致表皮内 性感受器密度降低。根据神经损伤的类型，这可能会导致感觉缺失，或者相反，导致痛觉过敏和疼痛增加(去传入神经痛)。切断神经和其末端器官之间的联系也会剥夺神经生长因子和其他神经营养因子，而这些因子对神经的生长和维持至关重要，并起到信号分子的作用。去传入神经痛的一个例子是截肢后的幻肢痛。虽然电诊断检查在痛觉传导纤维少量丢失的人群中可能是正常的，但在皮肤活检中可以看到C累纤维密度的降低。作为对神经生长因子局部释放的反应，侧枝发芽可能伴随着神经元的丢失。
交感神经维持性疼痛
交感神经维持性疼痛是指交感神经系统异常增强或维持的疼痛。自美国内战以来，神经损伤后交感神经系统和躯体感觉神经之间的功能连接已被注意到。虽然交感神经维持性疼痛的概念最常与复杂性区域疼痛综合症有关，但同样的原理也适用于其他疼痛，如带状疱疹后神经痛。解剖上不同的自主神经和躯体感觉系统之间的相互作用是复杂的，但可能包括初级传入感觉纤维上的α肾上腺素受体的表达，交感神经发芽进入背根神经节，以及交感神经介导的血管收缩导致的氧合和营养受损。临床上，交感神经维持的疼痛可能表现为患肢的温度或颜色变化(或两者兼有)、肿胀或萎缩，以及因寒冷天气或压力而加剧的疼痛，这会增加交感神经的流出。在用于检测交感神经维持性疼痛的各种诊断试验中，临床研究发现交感神经阻滞比静脉注射酚妥拉明更敏感，但特异性较低。
脊髓机制
神经性疼痛机制的一个重要脊髓组成部分是时间和空间总和形式的突触可塑性(以时间和区域依赖的方式增加神经元对重复 性刺激的反应)。其他组成部分包括扩大 性性感受器和二级神经元的感受区域，以及增强上行 性通路神经元的兴奋性，将疼痛信号发送到脊髓上区域。这些神经可塑性变化发生在脊髓和多个大脑区域的 性感受通路上。在神经回路中，神经损伤产生的 性信号由脊髓的下行抑制或促进(或两者兼有)调节。在细胞水平上，中枢神经系统内 性信号的传递受细胞和细胞内的元素调节，这些元素包括：
离子通道(Na+、Ca++、K+)
离子型和代谢型受体，如谷氨酸能、γ- (γ-aminobuyricacid)、5-羟色胺能、肾上腺素能、神经激肽和香草素受体。
活化的胶质细胞释放的炎性细胞因子
神经生长因子
细胞内调节因子，如蛋白激酶(如蛋白激酶C)和转录因子(如核因子-κB)。
脊髓谷氨酸能调节
周围神经损伤通过激活兴奋性谷氨酸受体增加脊髓神经元的兴奋性。神经损伤还导致负责维持突触谷氨酸稳定的脊髓谷氨酸转运体下调。由于谷氨酸转运体的缺失，导致局部可利用的谷氨酸增多，可导致离子型谷氨酸受体(例如，NMDA和AMPA(α- -3- -5- -4-异恶唑 )和代谢型谷氨酸受体(如代谢型谷氨酸受体2)持续激活和增强激活，从而降低激活阈值，增加神经元兴奋性和神经*性。
术语“windup”指的是C纤维重复激活所产生的背角神经元放电频率和放电幅度的进行性增加，这一现象需要谷氨酸能NMDA受体的活性。脊髓谷氨酸能的活性反过来可启动细胞内信号级联反应，包括蛋白激酶C的激活，从而导致脊髓中持久的神经可塑性改变。与中枢谷氨酸能机制在癫痫和阿尔茨海默病的发病机制中的作用相似，谷氨酸受体在中枢敏化的发展过程中是不可或缺的，并且在动物模型中，阻断NMDA和非NMDA受体已被证明可以减轻神经性疼痛。由于其在神经可塑性和兴奋性*性中的主要作用，NMDA受体涉及到记忆、阿片耐受和阿片诱导的痛觉过敏等不同领域——阿片类药物的使用反常地增加疼痛敏感性的现象。在临床实践中，使用NMDA受体拮抗剂来防止阿片类药物耐受和痛觉过敏一直令人失望。长期使用这些药物治疗慢性神经性疼痛的结果有好有坏，它们的使用可能会受到副作用的限制，特别是类似精神疾病的副作用，这些副作用似乎随着药效的增加而成比例增加。使用氯胺酮输注治疗难治性神经性疼痛引起了人们的浓厚兴趣，尽管研究受到方法上的缺陷和缺乏长期随访的限制。这些输注背后的理由是，高剂量可能使神经系统“恢复”到受伤前的状态，实质上逆转中枢敏化。
胶质细胞活化与促炎细胞因子
胶质细胞的活化和细胞因子在神经性疼痛中的作用已被广泛研究。包括白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)在内的促炎细胞因子在神经损伤反应的外周和中枢产生。这些促炎细胞因子通过细胞内的介质如蛋白激酶C和3‘，5’-cAMP在神经损伤后的炎症反应发挥重要的作用。促炎细胞因子在中枢神经系统的敏化中也起着重要作用，并可能导致异常性疼痛、痛觉过敏和神经瘤的形成。在动物模型中，在神经损伤前给予细胞因子抑制剂可以减少神经病理和疼痛相关行为。然而，在大多数在神经根病患者身上进行的对照临床试验中，全身性和神经轴性的细胞因子抑制剂的使用在很大程度上令人失望
胶质细胞约占中枢神经系统的70%，在维持体内平衡（内稳态）方面起着重要作用。小胶质细胞在神经损伤后24小时内被激活，星形胶质细胞随后不久被激活，激活持续长达12周。胶质细胞损伤后发生结构和功能的转变，星形胶质细胞释放大量不同的致炎性细胞因子（致痛因子），如前列腺素、兴奋性 酸和细胞因子。
在正常情况下，小胶质细胞占脊髓胶质细胞的比例不到20%，但在神经损伤后，小胶质细胞在背根神经节和脊髓迅速增殖。激活时，小胶质细胞刺激免疫系统的补体成分，释放细胞因子、趋化因子和细胞*性物质，如一氧化氮和自由基。这种促炎环境始于脑干的突触部位和神经损伤部位，但扩散到更远的部位。随后星形胶质细胞和小胶质细胞释放细胞因子，诱导了一系列的细胞反应，如糖皮质激素和谷氨酸受体的上调，导致脊髓兴奋和神经可塑性的改变。IL-1β还通过糖皮质激素增强条件性“恐惧记忆”(与行为反应相关的条件性恐惧记忆)，提示促炎细胞因子可能参与疼痛的情感体验。调节小胶质细胞的药物，如米诺环素、己酮可可碱和 可可碱，已经在神经性疼痛的临床前模型中显示出一些疗效，但在临床环境中并未被证明有效。
脊髓上机制
性信号也可以在脊髓上水平改变。慢性疼痛患者的大脑与无疼痛患者的大脑不同，新陈代谢和神经递质区域浓度的变化发生在丘脑和扣带皮质等区域。这些差异根据所经历的疼痛类型而有所不同(例如，急性疼痛或异常性疼痛)。在神经性疼痛的患者中，损伤后会发生皮质的重组，而变化的程度似乎与疼痛的程度相关。例如，在患有幻肢疼痛的上肢截肢者中，由于他们的躯体表征非常接近，负责移动嘴唇的大脑区域越界进入了运动皮质的手部运动区；这种现象在没有幻肢疼痛的截肢者中不会发生。对损伤后发生的这些变化的观察表明，抑制解除（去抑制）可能不仅是神经损伤的结果，而且可能使患者易受慢性疼痛的影响。
临床前研究表明，神经损伤后基因表达的变化为我们的研究信号转导和神经保护/细胞凋亡的变化如何导致神经性疼痛提供了新的视角。发生在脊髓上区域的变化可以解释神经性疼痛和情绪障碍之间的强烈联系。研究人员最近发现，边缘系统(一个涉及情绪的区域)中促肾上腺皮质激素释放因子信号的改变可能在神经性疼痛的发生中发挥作用。慢性疼痛患者的灰质也被证明比正常患者减少，这可以通过治疗部分逆转。
去抑制
脊髓水平
一旦 性刺激被传递到高级皮层中心，就会发生一系列事件，导致抑制神经元的激活，从而减轻疼痛。在脊髓水平，初级传入（神经）末梢GABA和甘氨酸的释放增加，抑制性GABA能和甘氨酸能背角中间神经元的活性增强。这些脊髓中间神经元与初级传入神经元的中央终末突触，从而降低了它们的活动，也调节了上行的二级神经元的活动。脊髓抑制系统对机械性痛觉过敏的发展可能比对热痛敏的影响更大。
神经损伤后，由于γ- 的产生和释放机制功能障碍，导致抑制电流丧失；由于K+Cl?共转运体活性降低或Na+K?Cl?共转运体活性增加(或两者兼而有之)使细胞内稳态受损，导致Cl?水平升高；以及脊髓抑制性神经元的凋亡。研究表明，抑制控制的丧失会引起异常性疼痛和痛觉过敏，并促进结构变化，增加A-β纤维的传导，这些纤维通常将非 性刺激传递到脊髓背角中产生 的特定二级神经元。
神经损伤后，背根神经节的μ阿片受体表达减少，二级脊髓神经元对阿片类药物的反应减弱。相反，炎症可能导致阿片受体的数量和亲和力增加，从而提高阿片类药物的疗效。这可能解释了为什么慢性神经性疼痛的患者需要比那些急性和慢性 性疼痛的患者更高剂量的阿片类药物。在临床前研究中，给予NMDA受体拮抗剂、蛋白激酶Cγ抑制剂和GABA-A激动剂已被证明可以逆转异常性疼痛和痛觉过敏。临床试验证明氯胺酮在神经性疼痛中的效果很小，尽管给出的高剂量使得很难确定确切的镇痛机制。有一些证据支持使用GABA-B激动剂巴氯芬治疗三叉神经痛，但大多数支持 ?类药物作为镇痛剂的证据都是轶事。
下行抑制在决定人们如何体验疼痛方面起着重要作用。最近，研究表明，下行调节既可以是抑制的，也可以是促进的，冲突的信号往往来自相同的区域。抑制和放大之间的平衡是动态的，受到环境、行为、情绪、期望、时机和病理的影响。损伤后，NMDA和AMPA兴奋性谷氨酸受体激活和基因表达的改变介导初始信号（发放），延髓头端腹内侧区神经元的兴奋性随之下降，分别导致促进和抑制。这些变化的进化优势是，最初的刺激被强化，以确保它被优先考虑，但一旦发生这种情况，大脑就会寻求减轻后果。
期望值和环境在下行调节中也起着作用。在一项随机研究中，名健康受试者在手臂浸入冷水后接受痛苦的腓肠神经电刺激。一半的受试者被告知浸泡会减轻疼痛，而另一半的受试者则被告知这会加剧疼痛。正常情况下，暴露在空间上不同的（明显的）有害刺激下应该会降低对疼痛的反应，这一概念被称为“下行(或扩散)有害抑制控制”。研究发现，与预期痛觉过敏的组相比，预期镇痛组在浸泡期间的疼痛强度降低了77%，而预期疼痛过敏的组没有明显的疼痛减轻。此外，参与下行抑制和安慰剂镇痛的皮层区域的活动水平也有相应的变化。这些发现与其他研究一致，这些研究发现许多心理社会因素，如情绪、期望和注意力，会影响我们抑制疼痛的内在能力。这可能解释了为什么积极的期望往往会导致更好的治疗结果和更高的安慰剂反应率，以及为什么当我们全神贯注时(例如，在体育比赛期间，而不是在睡觉时间)受伤时，我们感觉到疼痛的可能性较小。
脊髓上水平
调节 性信号传递的下行通路起源于导水管周围灰质、蓝斑、前扣带回、杏仁核和下丘脑，并通过导水管周围灰质和髓质的脑干核传递到脊髓。参与这些途径的抑制性递质包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和内源性阿片类物质。神经损伤后，会发生几个过程来减轻正常的疼痛衰减途径。包括紧张性去甲肾上腺素抑制的减弱，以及从主要抑制作用转变为下行血清素能调节的促进作用。这些神经递质在影响疼痛、情绪和睡眠方面的多种作用可能部分解释了疼痛之间的高合并症率。单胺再摄取抑制剂，如三环抗抑郁药，不仅对神经性疼痛和抑郁有效，而且还可以缓解焦虑和改善睡眠。
神经性疼痛与 性疼痛：不同的实体还是同一连续体的一部分？
人们普遍认为神经性和非神经性疼痛是不同的实体，但一些专家对这一断言提出异议，认为把事物分类是我们的自然倾向。区分神经性疼痛和 性疼痛主要有两个因素：
性疼痛需要将非电信号(例如机械信号)转化为电化学信号，而神经性疼痛则涉及直接的神经刺激。
不同的预后：大多数患有 性疼痛的人(例如，手术后)都会康复，但主要（大）神经的损伤(例如，神经丛病变或肢体截肢)往往会导致持续性疼痛。
甚至神经性疼痛中的“神经损伤”要求也是有争议的。在受到 性刺激后，我们会感觉到疼痛，因为损伤的组织中嵌入了微小的神经纤维。因此，神经性和非神经性疼痛之间的区别可能被认为是范围之一(大神经损伤和小神经损伤)，虽然许多形式的神经性疼痛，如小纤维神经病，也不涉及离散的神经损伤。神经科学家使用非神经性疼痛(例如卡拉胶)和神经性疼痛的不同模型，甚至用神经性疼痛的不同模型(40)来反映多种病因(例如慢性压迫性损伤、保留神经损伤模型)。然而，同样的神经递质、神经肽、细胞因子和酶与这两种类型的疼痛都有关，而且有很大程度的重叠。NMAD受体拮抗剂通常被认为仅对神经性疼痛有效，复杂地参与了中枢敏化过程，但临床前和临床研究表明，它们也能减轻 性疼痛。同样，电压门控钙通道亚单位α-2δ-1在受损的背根神经节神经元中上调，但在炎症疼痛中不上调。然而，阻断这些通道的药物，如加巴喷丁，在 性疼痛的临床前模型中和在预先给予预防慢性手术后疼痛中都是有效的。相反，被广泛认为只对 性疼痛有效的药物也可能减轻神经性疼痛。非甾体抗炎药被广泛认为对神经性疼痛无效，甚至没有主要指南在他们的（治疗）方法中提及它们。但是临床前和临床研究已经证明了非甾体抗炎药在神经性疼痛状态下的疗效，并且它们通常用于神经性疼痛的治疗。
值得注意的是，神经性和非神经性疼痛的上行脊髓通路、处理这些信号的棘上区域和下行调节通路本质上是相同的。这就造成了疼痛的分类学分类与功能性和实用性分类之间的差异。考虑到神经性疼痛和 性疼痛之间有很大的重叠，类似于其他神经系统疾病(如紧张型和偏头痛)的分类，它们具有相同的病理生理机制并对治疗的反应有重叠，不同类型的慢性疼痛 被看做同一连续体上的点。
新兴的治疗方法
预计在未来十年，转化性疼痛研究将在理解疼痛机制、制定治疗和研究范式以及开发新的止痛药方面发挥重要作用。为了促进这一点，必须开展一些新发现。
首先，新的动物模型应该考虑到临床并发症，如抑郁症对 行为的影响。这将是具有挑战性的，因为情感结果的动物模型往往比生理参数的动物模型研究得少。
其次，行为评估工具应该能够测量疼痛体验的各个维度，例如在临床前研究中使用条件性位置偏好或厌恶(巴甫洛夫条件反射的形式用来衡量积极和消极经历的激励作用)和行为编码。例如，因为缓解疼痛本身就是一种奖励，在没有疼痛的情况下没有回报的止痛药应该只有在存在疼痛的情况下才会变得有回报。
第三，应该进一步研究高级成像显示的大脑重组与疼痛的慢性化之间的联系，重点是成像的变化如何与疼痛行为和治疗反应相关。
，识别生物标记物和疼痛特征的基因型或表型可以提供工具，使我们能够更好地了解临床疼痛的异质性，并制定个性化的治疗方案
这些研究进展，加上针对个别患者量身定做的新药和特定疼痛机制的开发，可能会在未来几年改善神经病理性疼痛的治疗。
结论
外周或中枢神经系统的损伤会导致 性通路上神经元的不适应变化，从而导致神经性疼痛。与急性疼痛不同，慢性神经性疼痛没有任何个体或进化的优势，通常被认为是一种疾病本身。神经性疼痛的多种机制与非神经性疼痛和其他神经系统疾病有相当大的重叠。虽然基于疼痛机制的治疗在理论上被广泛接受优于基于疼痛原因的治疗或经验性治疗，但这种模式在临床实践中可能很难实施。多种不同的机制，以及慢性疼痛的情感-动机成分，将“人类疼痛”与在临床前疼痛模型中测试的 感觉区分开来，使得神经性疼痛难于治疗，这是出了名的。这反过来导致慢性疼痛不仅被认为是一个医学问题，而且也是一个需要紧急